В последние десятилетия происходит значительный рост продолжительности жизни населения, и всё идёт к тому, что возрастзависимые заболевания (ВЗЗ) будут постепенно прогрессировать, как количественно, так и качественно. Именно они являются основной причиной смерти людей пожилого и старческого возраста. Высокая смертность от ВЗЗ ложится тяжёлым бременем на систему общественного здравоохранения, резко увеличивая медицинские расходы и превращаясь в серьёзную проблему, препятствующую экономическому развитию многих стран. К сожалению, борьба с ВЗЗ сегодня ушла куда-то на уровень общественных организаций, поскольку в нашей стране разрушена система гериатрической помощи.
Как известно, Земля – планета бактерий и вирусов, а человечество уже не раз достигало уровня, когда само себя уничтожало. Согласно Геродоту, мы с вами являемся пятой цивилизацией на нашей планете, и эта цивилизация, очевидно, тоже подошла к рубежу, когда она должна либо исчезнуть, либо – перейти на другой уровень развития.
Ещё в 1908 г. И.И. Мечников говорил: «В основе многих заболеваний лежит совокупный эффект на клетки и ткани человека разнообразных токсинов и других веществ, продуцируемых микроорганизмами, во множестве присутствующими в его пищеварительном тракте». В наши дни активно исследуется вопрос о том, что микробиота кишечника может стать в ближайшем будущем терапевтической мишенью при лечении целого ряда неинфекционных болезней. В 2016 г. в пресс-релизе ВОЗ обсуждался вопрос о том, что антибиотикоустойчивость перешла рубеж 50%. Ситуация с COVID-19 привела к ещё большему усугублению этой ситуации, поскольку бесконтрольное использование антибиотиков приводит к появлению всё большего количества штаммов, устойчивых к их воздействию.
Если мы вспомним о человеческом геноме и сравним его с человеческим микробиомом, то увидим, что последний примерно в 50-60 раз больше первого. Это может говорить о том, что накопленный материал в микробиоме человека является определяющим для течения ряда заболеваний. С годами изменятся наша микрофлора, при возрасте 60 и более лет состав бифидобактерий в организме начинает уменьшаться. Давно понятно, что изменение микробного сообщества кишечника способствует развитию ВЗЗ посредством хронического воспаления, воздействуя на множественные метаболические пути, через систему метаболитов микрофлоры, включая триметиламин/TMAO, SCFA и, в первую очередь, LPS эндотоксина.
Повреждение слизистой оболочки дистальных отделов кишечника изменяет проницаемость кишечной мембраны для эндотоксина. Увеличивается количество эндотоксина в системном кровотоке выше физиологического уровня, истощаются факторы антиэндотоксинового иммунитета, развивается эндотоксиновая агрессия. Повреждается сосудистый эндотелий под воздействием эндотоксина, нарушается микроциркуляция в слизистой оболочке кишечника, развивается её ишемия. Всё это приводит к дальнейшему повышению проницаемости кишечной мембраны для эндотоксина.
Уже 5-6 лет в медицинской литературе в качестве одного из ведущих факторов, инициирующих системное воспаление, рассматривается патогенный формат системной эндотоксинемии - эндотоксиновая агрессия: патологический процесс, обусловленный избытком эндотоксина в системном кровотоке. Воспаление имеет хронический характер, протекает долгое время. Клетки Купфера принимают в цитокин-индуцированном воспалении самое активное участие. Есть данные о том, что дисбактериоз индуцирует метаболическую гиперэндотоксемию, повышая содержание липополисахаридов (эндотоксинов) в системном кровотоке. За последние годы сформировалось целое направление, свидетельствующее о том, что в патогенезе болезней воспалительного и невоспалительного происхождения участвует эндотоксин – эндогенный гликолипопротеид, постоянно образующийся из наружной части грамотрицательных бактерий самообновляющегося пула кишечной микрофлоры.
Химическая структура эндотоксина состоит из 3 компонентов: липида А, ядра полисахарида и боковой цепочки из повторяющихся сахаров. Все они обладают выраженными антигенными свойствами, однако основным антигеном всё-таки является липид А. Малые количества кишечного эндотоксина специфических липополисахаридов клеточных оболочек всех грамотрицательных бактерий (протеолитическая флора) могут оказывать полезное действие на чувствительность макроорганизма к бактериальному заражению родственными микробами и даже могут влиять на синтез иммунных тел к другим антителам. Повышенное количество эндотоксина оказывает общее токсическое действие, является прооксидантом, через систему туморнекротизирующий фактор-ɑ - цитокины-интерлейкины 2 и 6 поддерживают иммунное воспаление в печени и поджелудочной железе, а также стимулируют клетки Куафера и липоциты к выработке грубого коллагена, инициируя фиброзирование печени.
Для большинства пожилых людей характерны довольно высокие концентрации эндотоксина и значительное снижение показателей антиэндотоксинового иммунитета. Это позволяет констатировать у них наличие хронической эндотоксиновой агрессии (термин введён в обиход профессором Яковлевым ещё 25 лет назад), предполагающей одновременное формирование «эндотоксиновой толерантности». А когда Bone в 1992 г. сформировал понятие синдрома системного воспалительного ответа, многое стало на свои места. Ведь ещё в высказываниях И.И. Мечникова указывалось на хроническое воспаление (особенно его сосудистый компонент), как на универсальную защитную реакцию. Позднее выяснилось, что в основе лежит более высокое содержание эндотоксина в системном кровотоке. Крайняя степень синдрома системного воспалительного ответа - синдром полиорганной недостаточности - достаточно изучена, в отличие от начальных форм проявления этого синдрома (англ. inflammeging: воспаление + старение).
Толл-подобные рецепторы являются наиболее важными патоген-распознающими рецепторами иммунной системы. Их насчитывается более 20, располагаются как на поверхности (трансмембранно), обеспечивая прямое взаимодействие с лигандами микроорганизмов и их продуктами, так и в цитоплазме TIR (Toll-IL-1 Receptor).
Избыток эндотоксина вызывает повышенный синтез альвеолярных макрофагов – клеток, воздействующих на лёгочную ткань. Их взаимодействие с эндотоксином определяет степень выраженности воспалительного ответа от слабой до активного воспаления с повреждением лёгочной ткани.
25 лет назад было проведено исследование прямого воздействия эндотоксина на эндотелий. Эндотелий представляет собой жёсткую структуру связанных между собой клеток. Что заставляет разрушиться эту структуру, мы показали в своих исследованиях ещё в 1996 г.: избыток эндотоксинов в системном кровотоке подопытных животных привёл к слущиванию клеток эндотелия в просвет сосудистого русла. Открывались базальные мембраны, запускался атеросклеротический процесс. Мы немного модифицировали известную схему T.F. Luscher, предложив внести в неё эндотоксин и точки его приложения.
Европейское Общество Атеросклероза уже давно присматривается к роли кишечной бактерии, как экологического фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В работах последних лет всё чаще упоминается о том, что хроническое воспаление связано с большинством болезней, убивающих людей в развитых странах мира: ССЗ, рак, диабет могут начаться с неблагополучия кишечной микрофлоры. Значительная часть патофизиологических реакций, инициирующих воспаление в организме, возникает из-за липосахаридного комплекса грамнегативных бактерий – эндотоксина.
Моноциты, активированные бактериальными токсинами (в первую очередь - LPS), высвобождают значительное количество тканевого фактора, что приводит к активированию каскада свёртывания вплоть до рассеянного внутрисосудистого свёртывания (DIC). Другой эффект действия LPS – Down-регуляция эндотелиального рецептора тромбомодулина и подавление вследствие этого системы протеина-С, а также усиление DIC. Антитромбин может уменьшить воспалительный процесс в клетках эндотелия, благодаря индукции синтеза простациклина (PGI2). PGI2 оказывает противовоспалительное действие, подавляя нейтрофилы и моноциты.

Полная запись доклада Ю.В. Конева:
https://www.youtube.com/watch?v=wSqyqB_P2Qc