Для начала – несколько важных определений. Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – карциноиды, карциноидные и нейроэктодермальные опухоли, опухоли нервного валика и апудомы – это эпителиальные новообразования из клеток диффузной эндокринной системы, способные продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, вызывающие типичные гормональные синдромы.
Нейроэндокринная система (НЭС) – комплекс рецепторно-эндокринных клеток, расположенных в пограничных тканях органов пищеварительной, дыхательной, мочеполовой и других систем организма. Клетки НЭС способны вырабатывать и выделять в кровь гормоны и биологически активные вещества, обладающие свойствами гормонов и нейромедиаторов.

Жюль Верн, Мюнгхаузен и НЭО

К новообразованиям нейрогенного отдела НЭС относятся опухоли аденогипофиза, болезни коры надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, первичный альдостеронизм, феохромоцитома, нейробластома, ганглионейробластома и ганглионеврома. Новообразования периферического отдела НЭС – гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (НЭО), карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НЭО поджелудочной железы. Отмечу и множественные эндокринные неоплазии (типы 1, 2А и 2Б).
Среди эпонимических названий НЭО часто встречаются термины «синдром Жюля Верна» и «синдром Мюнгхаузена». Казалось бы, что общего между болезнью, французским писателем-фантастом и литературным персонажем? Тем не менее, определённая связь есть. Приходит, например, на приём пациент с типичной стенокардией. Его направляют к кардиологу. Через неделю наш больной обращается с типичной бронхиальной астмой. Ему дают направление к пульмонологу. Затем у него появляются всё новые симптомы самых разнообразных болезней, он обходит вереницу специалистов. И какой в итоге ставят ему диагноз? Симулянт! Рассказывает красочные фантастические истории о своих болезнях, но доверять им не стоит, как не стоит принимать на веру романы Ж. Верна или байки барона Мюнхгаузена. Так и ходят больные по врачам до тех пор, пока не умрут либо пока им не поставят верный диагноз - НЭО.
Хотел бы напомнить об основоположниках эндокринной биологии. Впервые «карциноидные» опухоли описал немецкий врач Лангханс в 1897 г. Одновременно наш соотечественник Кульчицкий обнаруживает энтерохроафинноподобные клетки. В 1914 г. Мэссон предположил, что эти клетки образуют диффузный нейроэндокринный орган. Чуть раньше, в 1907 г., немецкий исследователь Обендорфер ввёл в медицину понятие «карциноид», а, тридцать лет спустя, Фейтер высказал мысль о том, что карциноидные опухоли образуются из клеток диффузной эндокринной системы. В 1968 г. Пирс предложил научному сообществу концепцию АПУД-системы (усвоение и декарбоксилирование предшественников аминов). В 1982 г. произошло выдающееся открытие: Бауэр выделяет аналог сомастостатина октреотида. В 1997 г. удалось добиться синтеза октреотида-ЛАР длительного действия.
В начале ХХI столетия исследователи отмечают резкий рост заболеваемости НЭО: так, например, в 2004 г. в США зафиксированы 5,25 случаев на 100 тыс. человек. Растёт число больных и в нашей стране. Между тем, диагностировать НЭО довольно просто, это можно сделать в любой лаборатории. Необходимо определение экскреции 5-окси-индол-уксусной кислоты (метаболита серотонина) в суточной моче (норма – до 9 мг/сут.). Кроме того, в 70-90% случаев НЭО фиксируется повышение хромогранина А. Визуально НЭО можно выявлять с помощью УЗИ, КТ, МРТ либо эндоваскулярными методами (ангиография, исследование проб регионарной венозной крови) с эффективностью 80-90%. За рубежом вот уже 30 лет проводят сцинтиграфию рецепторов соматостатина с индием-111-октреотидом (эффективность – 90%). А у нас методика есть только в двух медицинских центрах. Ещё несколько лет назад наши специалисты вообще о ней не знали. Другой метод визуализации НЭО – позитронно-эмиссионная томография. При подозрении на карциноидную опухоль необходима биохимическая диагностика СgA и 5-ГИУК. Мы можем излечивать НЭО даже при наличии метастазов.

«Мы шесть лет вели его на сандостатине»

Доказано, что препарат сандостатин (октреотид ацетата) в 85 раз активнее природного соматостатина: первый действует 2 часа, а второй – всего 3 минуты. Соматостатин или его аналоги реализуют свою функцию посредством взаимодействия с клеточными рецепторами к соматостатину 5 типов (sst-1 - sst-5). Природный сомастотин с высокой чувствительностью связывается со всеми подтипами рецепторов, тогда как сандостатин (октреотид) обладает высокой чувствительностью к рецептору 2-го типа (sst-2) и меньшей к рецепторам 3-го и 5-го типов (sst-3 и sst-5). Это вполне достаточно чтобы поставить диагноз и вылечить больного.
Показания к применению сандостатина (октреотида): функционально активные карциноиды, локализованные в желудке, двенадцатипёрстной кишке, тонкой кишке и аппендиксе); НЭО поджелудочной железы (глюкаганомы, ВИПомы и, в меньшей степени, гастриномы и метастатические инсулиномы) с СГРП и/или метастазами; эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) при синдроме Кушинга; онкогенная остеомаляция и гиперкальциемия вследствие эктопической секреции паратиреоидо-подобного пептида; профилактика карциноидного криза (пери-оперативное применение аналогов соматостатина).
Вспоминаю одного пациента, генерал-полковника. Пришёл он к нам, спрашиваю – на что жалуетесь? Оказывается, на коллегии министр обороны поинтересовался, почему у генерала с утра лицо такое красное. Приказал пойти провериться, он к нам и пришёл. Стали проверять. Выяснилось, что ранее генерал как-то незаметно перенёс инфаркт, затем инсульт, но вроде бы нормально себя чувствует, быстро восстанавливался. Однако при обследовании выяснилось, что у него карциноид лёгкого с метастазами в печени. Мы шесть лет вели его на сандостатине (тогда ещё не делали пересадку печени).
Разумеется, за пациентами, принимающими сандостатин, необходимо вести динамическое наблюдение. Речь идёт о КТ, МРТ или УЗИ, проводимых раз в полгода. При прогрессировании заболевания необходимо выполнить сцинтиграфию костей скелета и ОктреоСкан. Анализы крови на биохимические маркеры необходимо повторять каждые 3-6 месяцев.
Основой терапии лечения НЭО с гормональными синдромами является октреотид. А присущие ему проблемы резистентности поможет решить новый мультирецепторный аналог – пазиреотид (SOM-230). Важна также таргетная терапия НЭО. Стартовая доза октреотида (IR-формы короткодействующей) – 150-300 мкг/сутки подкожно в течение 4-7 дней. Далее – введение сандостатина-LAR по 20 мг внутримышечно 1 раз в 4 недели. Для профилактики карциноидного криза необходимо применение октреотида в/в 500-1000 мкг или 500 мкг – п/к за 1-2 часа до операции. При развитии карциноидного криза во время операции – 500-1000 мкг в/в. Введение повторяют внутривенно каждые 5 минут до стабилизации состояния пациента, либо после одного струйного внутривенного введения назначают октреотид в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 50-200 мкг/час. Это спасает жизни.

Исследования и выводы

Клиническая история октреоскана началась в 1994 г., когда исследователь R. Levine и его команда опубликовали результаты своего успешного опыта применения в сцинциграфии пентетреотида меченого индием¹¹¹ октреоскан у 350 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими НЭО. В Нидерландах октреоскан лицензировали как для диагностики, так и для лечения НЭО. Иными словами, для тераностики – терапии и диагностики одним методом. Другие авторы сообщают о прогностическом и предсказательном значении соматостатин рецептора 2 (SSTr2) в таргетной радиопептидной терапии НЭО.
В госпитале швейцарского города Базель при лечении 279 пациентов (у них были опухоли с метастазами) применялись yttrium-90 DOTATOC и lutetium-177 DOTATOC. Выживаемость после лечения DOTATOC по сравнению с альтернативной формой лечения составила, соответственно, 142,5 против 95,5 месяцев.
Три года назад была представлена радионуклидная терапия с 90Y и 177 Lu DOTATATE, как способ молекулярной таргетной терапии для неоперабельных или диссеминированных НЭО. Авторы исследования наблюдали 59 пациентов в течение 5 лет, общая выживаемость составила 63%. Это немало.
Результаты других исследований, проведённых в 2017 г., подтверждают: в сравнении с октреосканом – октреотидом, меченным индием¹¹¹, 68Ga-DOTATOC в диагностике НЭО более эффективен (соответственно 78,2 и 100%). В последние годы 68Ga-DOTATOC стал активно использоваться в европейских странах - Нидерландах, Германии, Австрии, Италии - для выявления и лечения НЭО. Большинство публикаций об этом методе появляется в Европе, однако есть научные статьи и из Азии - Индии, Кореи, Тайваня и Японии. К сожалению, очень мало подобных публикаций у нас.
Авторы одного из зарубежных исследований пишут о том, что соматостатин-рецептор - ценный инструмент для диагностики и лечения НЭО. Из 5 соматостатин-рецепторов наибольшее значение имеет SST-2. Исследователи сравнили применение 64Cu-DOTATE и 68Ga-DOTATOC у 59 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими опухолями. Первый метод оказался более эффективным.
Если говорить об отечественных исследованиях в этой области, можно выделить работы Е.Ю. Москвалевой с соавторами (2014 г.) и А.Н. Балаева с соавторами (2015 г.). Они представили аналоги соматостатина в качестве векторных молекул для создания таргетных противоопухолевых препаратов, пишут о стратегии синтеза и перспективах поисков новых противоопухолевых препаратов на основе синтетических пептидных аналогов соматостатина. Профессор В.В. Делекторская в 2015 г. описывает молекулярно-биологические маркеры в диагностике НЭО. В том же году академик Н.А. Майстренко с соавторами представляют современные технологии в диагностике и лечении НЭО поджелудочной железы. Профессор В.И. Чернов в 2017 г. пишет о меченых аналогах соматостатина в диагностике НЭО.
В целом, данные, полученные отечественными и зарубежными исследователями, позволяют сделать вывод: использование пептид рецептор радионуклидной и таргетной терапии молекулярными агентами - ингибитором тирозинкиназы сунитинибом (бевацизумабом) и эверолимусом (рапамицином) – приводит к многообещающим результатам.
Отмечу, что эверолимус относится к таргетным средствам как оральный ингибитор mTOR – ключевой компонент миграции клеточного роста, пролиферации и выживаемости, демонстрирующий высокую активность у пациентов с НЭО. Препарат привёл к редукции прогрессирования заболевания у 50% пациентов. Эффективность эверолимуса и сунитиниба неоднократно доказывалась на практике. Столь же успешным оказалось сочетание таргетной терапии эверолимусом с цитостатиком 5 фторметилурацилом и у-излучением на НЭО. Ведение нерезектабельных высокодифференцированных метастатических НЭО убедительно демонстрирует пользу и эффективность таргетной терапии mTOR ингибиторами (эверолимус) и аналогами соматостатина. Важная роль нуклеарной терапии в диагностике и лечении НЭО неоднократно подчёркивается как отечественными, так и зарубежными специалистами.