Предупреждаю заранее: статья не научная, а полемическая. Прошу поэтому строго не придираться к высказанным в ней положениям. Тем не менее, рекомендую задуматься. Тем, кто еще на это способен (остальные — извините).
Когда-то, много лет тому назад, в медицине была популярна теоретическая направленность. Знаний — по нашим современным меркам — было мало, и каждый пытался объяснить сущность наблюдаемых явлений теми доступными крупицами исследований, которые были под рукой.
Одновременно многие факты, сделавшие переворот в биологии и медицине, подмечались пытливым умом (не всегда, кстати, медика или фармацевта) случайно, а уже потом им придавалась стройность научного знания. Примером могут служить опыты монаха Менделя над выращиваемым им горошком, что стало отправным пунктом — теория наследственности Менделя, которую он никогда не высказывал, для современной генетики. Или изобретение компьютерного томографа, сделанное физиком-электронщиком просто для облегчения труда врачей, расшифровывающих рентгеновские снимки. Так было не только в медицине, но и в физике, и в химии. Не будем ходить далеко: никто не будет спорить с утверждением, что самый выдающийся физик XX века А. Эйнштейн. Но физиком он никогда не был, а служил вначале по патентному ведомству.
Не все теории одинаково хороши. Не все теории получают экспериментальное подтверждение. Лишь некоторые становятся источником вдохновения для поколений. Но тем опаснее отвергнуть с ходу теоретические построения, которые кажутся выходящими за рамки общих, сложившихся, стереотипных убеждений и знаний.
К сожалению, желания и желающих теоретизировать в медицине становится все меньше и меньше. И не последнюю роль в этом играет... медицина доказательств. Часто, слишком часто, приходится слышать: раз нет доказательств, значит, нет этого в природе. Или: если не опубликовано в американском журнале — нечего и копья ломать. Но доказательств у теоретического умозаключения не может быть в принципе! Это ведь теория: плод размышлений и фантазии. Теорию можно подтвердить или опровергнуть, но нельзя отметать только потому, что она идет вразрез с общепринятым. Высказанную идею, возможно, придется доказывать десятилетиями, возможно — другому поколению ученых.
Бывая на конференциях, выступая, слушая, общаясь с коллегами, я ловлю себя на мысли постоянно: никто не делает теоретических обобщений. А если и появляются «смежники» — биологи, физики, математики — то они получают обидное название «фрики», странные люди. Их так приятно высмеять, даже оскорбить не залежится. Особенно — в интернете. Там стая каркающих ворон слетается тут же: они знают все, у них отточенный юмор и умение коллективно забивать жертву.
Причина этого явления глобальна. Миром правит маркетинг. Основной бизнес — продать никому не нужную вещь. Запугать, заморочить голову — все средства хороши. И главное — деньги. Сделал деньги — ты человек успешный, состоявшийся. В этих условиях потребность в умных людях, озарениях, прозрениях критически уменьшается, вплоть до следовых количеств. Вместо этого «наше все» — креатив. А так как креатив ума большого не требует — была бы улыбка до ушей — то люди, располагающие креативом, начинают уничтожать все ростки, выделяющиеся из общей серой массы оболваниваемой ими толпы. Не высовывайся. Ты что — самый умный?
Вот лишь несколько теорий, известных автору из первых рук или созданных с участием автора. Эти теории дали огромный толчок современной медицине. Возможно, представление автора отличается от той фразеологии, которая была представлена в исходном варианте, а в некоторых случаях — и формулировки как таковой не было. Но тем ценнее жемчуг, который метали сказатели интересных гипотез и предположений перед аудиториями, в которых мне посчастливилось присутствовать в разные годы.
Теория бесконечного самоподдержания стволовой клетки. Тут согрешу: известна она в пересказе, да и то — была ли она сформулирована в представленном виде — лично мне не ясно. Ссылаются, что высказана эта мысль, ставшая базовой, А. А. Максимовым в начале XX века: стволовые клетки способны при делении воспроизводить себе подобных, полностью идентичных. При этом из каждой стволовой клетки могут получиться, путем дальнейшего деления и дифференцировки, все зрелые клетки определенного ряда, в частности — все клетки системы крови — все лейкоциты, тромбоциты, эритроциты и тканевые макрофаги. Наличие этой гипотетической стволовой клетки легло в основу схемы кроветворения, где она — эта клетка — вначале имела название «гемоцитобласт».
Из этой схемы родилась в начале 70-х новая теория и схема кроветворения А.И. Воробьева, И.Л. Черткова и А.Я. Фриденштейна, в которой между гипотетическим гемоцитобластом (стволовой клеткой) и созревающими клетками поместилось 2 основных ряда предшественников: полипотентные клетки — потерявшие возможность развития в одном из направлений лимфоцитарном (B- и T-лимфоциты) или миелоцитарном (сегментоядерные лейкоциты, макрофаги, эритроидный росток и тромбоцитарный), но сохранившие возможность развития в разные ряды зрелых клеток внутри лимфоцитарного или миелоидного направления соответственно, и унипотентные, которые способны развиваться только в одном направлении — только, например, эритроциты или только сегментоядерные клетки. Это была именно теория, так как никаких маркеров у этих клеток не существовало, они не разделялись морфологически, и их наличие можно было предположить, только наблюдая рост клеток в культуре ткани и идентифицируя, описывая, изучая шаг за шагом лейкозы.
Позже И.Л. Чертков высказал мысль, что стволовые клетки не делятся, а закладываются как яйцеклетки в относительно небольшом количестве при развитии плода. По мере необходимости, по некому сигналу стволовая клетка начинает пролиферировать, делясь совсем небольшое число раз (уже на 25-м делении образуется примерно миллиард клеток) и с каждым делением становясь все более дифференцированной, теряет свои потенции, становится любой клеткой крови.
Теория микроокружения. А.Я. Фриденштейн предсказал регулирующее действие микроокружения на деление и дифференцировку клеток-предшественников. Сделано это было просто: колонии кроветворных клеток не росли ни на каком питательном бульоне и лишь подложка из фибробластов позволяла расти колониям. Значит, между клетками окружения и кроветворными клетками были регулирующие взаимоотношения. В эксперименте А.А. Иванов-Смоленский в конце 80-х! вырастил первый искусственный орган — тимус — из стволовой клетки.
Позже стали говорить о высокопроницаемых межклеточных контактах, об интерлейкинах, факторе некроза опухоли, факторах роста и т.д. А в то время эритропоэтин еще не был веществом, а некой субстанцией, стимулирующей рост эритроидных колоний в культуре ткани. Чуть позже стало ясно, что есть еще и бурстпромоторная активность, стимулирующая более ранние предшественники эритроцитов. Наличие колониестимулирующего фактора (кстати, появившемся как раз во время формирования представлений о регулирующем действии микроокружения) казалось открытием века. Сейчас, как это ни парадоксально, именно факторы микроокружения становятся основой для разработки новых противоопухолевых и противовоспалительных препаратов.
Сексуальная теория появления иммунитета. А.Я. Фриденштейну принадлежит и еще одна теория, ее презентацию именно как теории я хорошо помню. Александр Яковлевич утверждал, что тканевой иммунитет появился тогда, когда появилась передача клеток от одного организма к другому: при половом акте. А случилось это у червей, именно с них и начался специфический противоантигенный, противотканевой иммунный ответ. Помню, рассказывал он, что у проституток имеются антитела против спермы многих мужчин, и они из-за этого не беременеют или, точнее, происходит это крайне редко. Тогда же Александр Яковлевич объяснил падение иммунитета у гомосексуалистов, получающих «прямо в кровь» чужую кровь, втираемую в микродозах во время полового акта через слизистую прямой кишки. Такой способ микродозовой десенсибилизации хорошо известен как метод А.М. Безредка. Про ВИЧ-инфекцию и СПИД тогда еще ничего не слышали. Возможно, обсуждая проблемы этой инфекции, следует вспомнить о теории Фриденштейна?
Теория пластов была сформулирована А.И. Воробьевым в конце 70-х годов. По мере развития и старения организма в нем сменяются пласты клеток, в первую очередь — стволовых, имеющих отличные от предыдущих свойства. Это проявляется, в частности, возрастными различиями в лейкозах: острый лимфобластный встречается преимущественно в возрасте от года до 15 лет, далее он практически исчезает, заменяясь на группу острых миелобластных лейкозов, и появляется вновь после 60—70 лет, но уже совсем с другим прогнозом — это вам не детский лимфобластный лейкоз. Эта теория близко перекликается с предположением И.Л. Черткова о «закладках» стволовых клеток в процессе онтогенеза. Вполне возможно, что эти две темы выросли из совместных обсуждений их авторами.
Правда, сегодня надо бы обсудить и возможности различных регуляторных влияний в различные возрастные периоды, в частности — изменения иммунного статуса: в период новорожденности ребенок получает большинство антител от матери с молоком, а вот с года идет активное накопление «знаний» о чужеродных антигенах. Да еще мы с нашими прививками. Напряжение иммунитета вызывает пролиферацию лимфатических клеток. Вот и возможное объяснение вспышки лимфобластных лейкозов у детей. Впрочем, такое объяснение вполне поверхностное и спекулятивное, ни на что серьезное не претендующее.
Теория шунтового кроветворения. К проблеме влияния микроокружения и других, так сказать, факторов макроокружения, близко примыкает теория А.И. Воробьева о шунтовом кроветворении: в условиях срочной потребности в отдельных клетках — эритроцитах при кровопотере или остром гемолизе, лейкоцитах при агранулоцитозе или тяжелой инфекции, тромбоцитах при их разрушении — клетки начинают производится по «ускоренной программе». В таком случае появляются клетки с иными свойствами, иногда — с иной морфологией: молодые эритроциты с остатками ядерных субстанций в цитоплазме, например. Хуже функционально эти клетки или лучше — это еще требует проверок, но важно, что есть альтернативные пути экстренной мобилизации клеток, отличные от обычной, нестрессовой регуляции этого процесса.
Для красной крови таким фактором активации немедленной гиперпродукции является эритропоэтин, уровень которого резко растет при острых состояниях и всегда нормален при всех хронических анемиях (исключая апластическую анемию — там он аномально высок). Знания регуляции кроветворения ставят под сомнение современные подходы к использованию эритропоэтина как единственного средства лечения анемий при хронических заболеваниях (уремии, опухолях). Регулирование всегда имеет две составляющие: активаторы и ингибиторы, не исключено (а практика свидетельствует об этом), что при анемии хронических заболеваний избыток ингибиторов эритропоэза (что вроде не вызывает сомнения) и лечение должно быть направленно на снижение уровня ингибиторов, а не на стимуляцию свервысокими, абсолютно не физиологическими дозами, активатора. Добиться этого можно с помощью плазмафереза. Наблюдения такие есть, статистически значимый прирост гемоглобина у больных на гемодиализе и плазмаферезе получен еще в конце 80-х годов. Но проведение широкомасштабных «доказательных» рандомизированных исследований в настоящее время не возможно из-за... отсутствия позитивной коммерческой составляющей у этой идеи.
Теория опухолевой прогрессии. Это фундаментальная теория современной онкологии берет свое начало в 40-е годы, когда Фулдс предложил такое словосочетание. Но в докторской диссертации А.И. Воробьева эта тема получила особое развитие, и им был сформулирован свод правил опухолевой прогрессии при лейкозах. В двух словах: все клетки опухоли произошли из одной клетки, в которой случилась мутация, изменившая свойства ее и всех ее потомков. Главное — клетка перестала отвечать на регуляторные воздействия извне, стала делиться без команды и ограничения. Пока клон один — опухоль имеет свойства доброкачественной. По мере развития в клетках могут происходить новые мутации, приводящие к изменению свойств новых опухолевых клеток, — появляются субклоны, и опухоль становится злокачественной. Внешние воздействия на клетку, в частности применение лекарств, способствует появлению все новых и новых субклонов, в том числе не чувствительных к применяемой ранее терапии. Опухоль «уходит из-под контроля».
Опухолевая прогрессия не востребована сегодня онкологами из-за того, что она не предполагает применения одного «чудо-лекарства» для борьбы с опухолью. А стратегия крупных компаний направлена на продвижение именно одного, своего препарата, не на разработку применения схем, комбинаций и вариантов. Денег в подобные исследования фарминдустрия вкладывать не будет. И потому объявляет опухолевую прогрессию несуществующей, точнее не замечает существование ее правил.
А ведь исходя из этих мировозренческих представлений А.И. Воробьев предложил новые подходы к лечению лимфосарком и лимфогранулематоза: сразу применять много разных противоопухолевых препаратов, перекрывая тем самым возможность опухоли приспосабливаться, мутировать, приобретать резистентность и уходить из-под контроля. Казалось бы — чего там, но такая интенсивная терапия дала сногсшибательные результаты: 80—90% полного выздоровления. При тех опухолях, где и один выздоровевший казался чудом из чудес. Впрочем — выборки малые, работы лишь одного центра: не доказательно. Фантастично, но не доказательно. А значит надо придать анафеме. Что и делается успешно.
Теломеразная теория старения. Еще на биологических семинарах, проводимых гениальным математиком И.М. Гельфандом, В.И. Аголом рассказывалось, что клетки памяти — иммуноциты — теряют часть своего ДНК в процессе «обучения». Все множество антител воспроизводится небольшим числом генов, выступающих в различных комбинациях. Идея А.М. Оловникова о том, что хромосомы укорачиваются, постепенно теряя свою длину по мере созревания, и в этом, собственно, состоит процесс старения клетки, имеет прямое отношение к рассказу В.И. Агола. Иначе говоря, дифференцируясь, клетки теряют часть генов. В какой-то момент остаток клеточного генотипа не позволяет клетке далее нормально существовать, и она погибает. Теперь это явление называется апоптозом, запрограммированной клеточной гибелью. Но идея была высказана и опубликована А.М. Оловниковым много-много лет тому назад. Вопиющая несправедливость состоит в том, что за апоптоз была вручена Нобелевская премия экспериментаторам, которые изучали и доказывали идеи А.М. Оловникова.
Тромбоцитарно-эндотелиальная теория старения. Концепция была сформулирована автором этих строк и сводится к представлениям, что нарушения микроциркуляции проводят к микротромбозам, в том числе пристеночным, воспалению в сосудистой стенке, распластыванию в месте повреждения тромбоцитов, воздействию ростовых факторов (в первую очередь — тромбоцитарного) и соединительно-тканному перерождению сосудов и тканей — склерозу. Истоки этой теории лежат в работах И.В. Давыдовского 60-х годов о морфологии атеросклеротического перерождения сосудов: он описывал пристеночный и внутристеночный тромбоз и воспаление с последующей фибропластической трансформацией и появлением бляшки. Позже эти идеи озвучивались З.С. Баркаганом, но шли они вразрез с доминантой «холестериновой» теории атеросклероза и воспринимались в штыки (да и сейчас воспринимаются, так как противоречат идеям борьбы маркетологов всех мастей с «лишним холестерином»). Но все чаще и чаще говорят о воспалительно-гемостазиологическом механизме фиброза, об участии в этих процессах кроветворных клеток-предшественников, фибробластов, остеокластов. Появляются очаги эктопического кроветворения в сосудистой стенке. Эти работы регулярно озвучиваются профессором З.А. Габбасовым.
И что? А то, что сегодня огромное число людей «в возрасте» получают антитромботическое и антикоагулянтное лечение с профилактической целью: аспирин, клопидогрел, варфарин, дабигатран и др. И число таких людей, движение, не побоюсь этого слова, растет. Терапия становится обязательной для всех и пожизненной. Плохо или хорошо, но эта терапия отбирает свой процент у ранней смерти и продляет жизнь на годы. Не утверждаю, что она является результатом внимательного изучения предложенной теории, но точно в нее укладывается. Личные наблюдения автора состоят в снижении прогрессирования хронической почечной недостаточности на годы и годы на фоне ежедневного применения малых доз гепарина, что противоречит сложившимся представлениям о естественном фульминантном течении этой патологии вне применения антикоагулянтов.
Теория тромбогеморрагического синдрома (ДВС). Идея парадоксального тромбогеморрагического состояния принадлежит Марии Семеновне Мачабели, описавшей это явление задолго до Раби и других «западных» цитируемых авторов. Тема нашла развитие в работах Зиновия Соломоновича Баркагана, предложившего и обосновавшего патогенетическое лечение ДВС-синдрома свежезамороженной плазмой. Этот синдром так и не стал важным элементом западной медицины, хотя в России представления о нем занимают доминирующее положение в технологиях интенсивной терапии. Считаю вполне обоснованным именное название: синдром Баркагана-Мачабели.
Вместе с тем хронический ДВС-синдром (хотя его мало кто так называет), состояние гиперкоагуляции (наклонности к тромбозам), признано в мире едва ли не проблемой № 1: самая большая инвалидизация и смертность связаны с тромботическим и тромбоэмболическим инсультом, высока частота тромбозов коронарных сосудов, а тяжелые послеоперационные проблемы в основном обусловлены тромбоэмболией легочных вен. Профилактика тромбоэмболизма становится самой популярной терапией настоящего.
Одним из существенных выводов из теоретического учения о ДВС-синдромах является связь между ДВС-синдромом и бактериальной инфекцией. Для развития бактериям нужны субстрат и защита от внешнего воздействия иммунных сил (антител, макрофагов) и антибактериальных средств. И то, и то условие обеспечивается тромбом. Именно поэтому бактерии выделяют вещества, способствующие образованию тромба. Обратной стороной медали является необходимость доведения антибиотика внутрь тромба. Скорее всего, именно тромбообразованием, появлением тромботического кокона вокруг колонии бактерий можно объяснить большинство ситуаций так называемой антибиотикорезистентности. Методы борьбы здесь должны быть направлены не на бесконечную смену препаратов, их комбинаций и наращивание доз, а на коррекцию ДВС-синдрома. В первую очередь — с использованием плазмафереза. Эта процедура позволяет разблокировать, дренировать микроциркуляторное русло, и ранее неэффективные антибиотики начинают работать (еще одна теория автора — дренаж микроциркуляции на фоне плазмафереза, особенно выражен при сепсисе). Ситуация обычно драматична: вдруг больной, уже «списанный» врачами, начинает поправляться. Впрочем, мы и тут сталкиваемся, даже в конкретных клинических ситуациях, со скепсисом любителей доказательств. Провести качественные рандомизированные исследования для этой группы больных не возможно: они достаточно редки и не концентрируются в одном учреждении, а затраты на подобное многоцентровое исследование для группы пытливых исследователей не подъемны.
Автор не мыслит современной медицины, интенсивной терапии, терапии высоких технологий без всего сказанного выше. И как же обидно бывает каждый раз, когда можно помочь больному, когда очевидно, как помочь больному и есть опыт, пусть и не очень большой, но драматический, а в ответ: доказательства давай. Давай доказательства. И — никакого творчества, умничания, бессонных ночей в раздумьях.
Куда все это нас ведет и толкает?
Опубликовано в газете «Вестник Московского Городского Научного Общества Терапевтов» № 142, Март 2014