Профессор Подзолков В.И. «Сартаны: Как снизить летальность от сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с артериальной гипертензией?» Катастрофа — слово греческое. Означает «поворот» или «переворот». Являясь конечной вершиной действия, катастрофа не является, однако, непосредственно его концом. Действие может продолжаться и после катастрофы, но уже в направлении, определенном ею. По данным РОССТАТА прошлого года, мы видим, что, доминируя среди всех причин сердечно-сосудистой смертности, 35% составляет гипертония. Артериальная гипертония является триггером многих сердечно-сосудистых катастроф. В России 40% женщин и 39—38% мужчин страдают артериальной гипертонией, ежегодно регистрируется 1?млн новых случаев. До 20—24% населения России регулярно употребляют гипотензивные препараты, а в Америке — 65—70%. По определению Е.М. Тареева из учебника терапии М.П. Кончаловского, «гипертоническая болезнь, чаще всего импонирующая сердечными или почечными симптомами, тем не менее, является по существу заболеванием системы малых сосудов». 1911 год, Британское Медицинское Общество при демонстрации Сапиным пациента, умершего от гипертонии, обнаруживает огромное сердце и маленькую почку. Во вступительном слове Сапин сказал, что на этом столе не хватает самого главного — всех сосудов этого пациента, потому что именно поражение всех сосудов и привело к этому огромному сердцу и этой сморщенной почке. Артериосклеротические изменения при нефроангиосклерозе не ограничиваются одними почками, а обнаруживаются и в других органах. Это предвосхищение поражения органов-мишеней. Поражение сосудов головного мозга, сосудов сердца и почек у гипертоника уже стало для нас аксиоматичным. Именно поражение сосудов ведет к мозговому инсульту и инфаркту миокарда. Оценивая данные о значимости наличия гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭКГ и ЭХОКГ, мы видим кратное нарастание суммарного сердечно-сосудистого риска и смертности. В условиях современной терапии мы должны стремиться к достижению целевых цифр АД, ведущему к обратному развитию изменений в органах-мишенях. Очень важно понимать роль эндотелия, его функции и дисфункции в генезе всех заболеваний сердца. Эндотелий — самый большой орган человеческого организма. В организме почти 2 кг эндотелиоцитов. В условиях эндотелиальной дисфункции начинает вырабатываться большое количество эндотелинов, являющихся вазоконстрикторами, уменьшается выработка эндотелиального фактора релаксации и нарушается локальная сосудистая сократимость. Нормализация функции эндотелия значительно удлиняет жизнь пациента. Влияние ангиотензина-II на AT-1 рецепторы — это воздействие на органы-мишени. Дело в том, что в организме есть две системы ренин-ангиотензин-альдостерона. Это система циркулирующая и тканевые системы. Тканевые системы вырабатывают 85% ренина, ангиотензина-II, альдостерона в головном мозге, сердце, сосудистой стенке, которые и являются органами-мишенями. Класс препаратов, который позволяет максимально снизить эффекты ангиотензина-II, — это ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину — сартаны. Сартаны непосредственно убирают рецепторные эффекты, блокируя эти рецепторы, уменьшая целый спектр патологических изменений, сосудистых, мозговых, в левом желудочке сердца и в почках. Как следствие не появляются осложнения артериальной гипертонии, церебральные, коронарные катастрофы, потеря зрения при повреждении сетчатки. Циркулирующая система — гомеостатическая. Артериальное давление обеспечивает тканевой кровоток, гомеостаз. Ошибочным является мнение, что в лечении артериальной гипертонии целевым является количественное снижение цифр АД, то есть нормотензия. Главным является воздействие врача на риск. Когда речь идет о больных с факторами риска, в том числе с метаболическим синдромом, цифры АД должны быть ниже. По результатам исследований Transcend и Profess, в Европейском пересмотре положений по артериальной гипертонии 2009 г. было написано, что резкое снижение АД повышает риск коронарных осложнений. Согласно исследованию COMET, у особо пожилых люфт АД стоит держать между 140 и 150. Среди препаратов выбора имеется 5 классов: ингибиторы АПФ и сартаны, антагонисты Ca, тиазиды и бета-адреноблокаторы. Есть дополнительные препараты: альфа-блокаторы, антагонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина. С последними возникли проблемы. В исследовании FEST было показано, что у пациентов, принимавших алискирен, возникли почечные проблемы. Гипертония является полигенным заболеванием. В том числе, значительную роль имеет наследственный фактор. Индивидуализация терапии в данной ситуации играет важную роль. Снижение массы тела, являясь нелекарственным методом, четко доказало свою значимость. Ранее считалось, что назначение сартанов имеет смысл только в случае возникновения побочного эффекта в виде кашля при применении ингибиторов АПФ. Года 4 назад сартаны впервые попали в льготный список. Потом их оттуда убрали. В тот год, по официальной статистике, прирост употребления сартанов был 230%. Предлагается разделить сартаны на 2 поколения. Сартаны 1-го поколения не имеют плейотропных эффектов. Единственный сартан 2-го поколения, зарегистрированный FDA, зарегистрирован и в нашей стране. Это телмисартан, хорошо известный Вам Микардис. Он является частичным активатором PPAR-гамма-рецепторов. По сравнению с сартанами 1-го поколения связь с AT-I рецепторами у телмисартана почти в 2 раза выше. Период полувыведения очень большой. Это дает возможность говорить о применении препарата 1 раз в сутки. По эффективности снижения систолического и диастолического АД телмисартан близок к амлодипину, являющемуся золотым стандартом лечения. При этом он превосходит прочих представителей этого класса. В комбинации с гидрохлортиазидом телмисартан превосходит по эффективности прочие традиционные комбинации: амлодипин и лизиноприл с гидрохлортиазидом. При скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин мы говорим о хронических болезнях почек, в частности, у лиц, страдающих артериальной гипертонией. Сартаны 1-го поколения имеют более высокий риск развития почечных осложнений. Активирующее воздействие Микардиса на PPAR-гамма-рецепторы позволяет улучшить чувствительность к инсулину. Это является очень важным для пациентов, страдающих артериальной гипертонией, особенно у женщин старше 40 лет, так как у них развивается инсулинорезистентность. В эндокринологии для лечения диабета разрабатывался целый класс препаратов для воздействия на PPAR-гамма-рецепторы. Телмисартан, активируя PPAR-гамма-рецепторы, приводит к тому, что формируется целый класс белков-переносчиков, которые улучшают транспорт инсулина внутрь клетки. Тем самым повышается чувствительность клеток к инсулину. В последней рекомендации 2010 г. по лечению гипертонии пишется: «...за последние годы показания к применению сартанов значительно расширились. К ранее имевшимся показаниям: диабетическая нефропатия, протеинурия с микроальбуминурией, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда левого желудочка, мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, кашель при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений показано назначение телмисартана даже при высоком нормальном артериальном давлении. Среди всех сартанов, только для телмисартана доказана способность снижать частоту развития всех сердечно-сосудистых осложнений при отличной переносимости лечения.» Вопросы: из зала: Артериальная гипертензия — это группа психогений? В.И. Подзолков: Мне кажется, это неправильная трактовка. Назвать артериальную гипертонию психогенией никак нельзя. Другое дело, что фактор стресса и психологического перенапряжения реализуется и по сей день. Ключевым является наследственный фактор. И исходя из принципа locus minoris, где тонко там и рвется, психологический фактор может прорвать этот момент. М.П. Савенков: Есть ли риск от применения этих препаратов? Проводя аналоги с бета-блокаторами, если мы блокируем рецептор, организм сопротивляется, идет автоматически повышение синтеза ангиотензина-II. Что происходит, если пропустил прием препарата? Есть ли синдром отмены? В.И. Подзолков: Было проведено национальное исследование диалог по анкетированию врачей. От 13 до 20% всех специалистов и ингибиторы, и сартаны беременным назначают. Хотя везде указано, что это строго противопоказано, особенно в I триместре — есть тератогенное действие. В остальном препарат абсолютно метаболически нейтрален. Исследования по изучению сексуальной функции у женщин и мужчин показали, что сартаны (лозартан) улучшает сексуальную функцию. Нормализация функций эндотелия во многом улучшает и эректильную функцию у мужчин. По итогам исследования ТОМС было заявлено, что диуретики и бета-блокаторы ухудшают сексуальную функцию мужчин. С тех пор мужчины всего мира стали бояться лечить гипертонию таблетками. Сравнение результатов по прошествии 4 лет показало, что эффекты препаратов и плацебо по влиянию на эректильную функцию одинаковы. Таким образом, мы с вами живем в плену иллюзий. П.А. Воробьев: Только что был круглый стол в Госдуме по обсуждению проблемы гемодиализных пациентов. Готовясь к этому столу, я вынес для себя несколько удивительных фактов. Например, у нас на диализе диабетиков 10%, а в мире — 65%. Гипертония как фактор ХПН у нас отсутствует, а на западе чуть не 20% больных. Опять вопрос, а где эти больные у нас? У нас их нет. Проскочила цифра про критерии хронической болезни почек. Обобщенная — типа ИБС. И?против ИБС я возражаю, а уж против ХБП — тем более. Но, тем не менее, 60% функции почек остаточной. А кто из присутствующих, скажите, пожалуйста, меряет функцию почек? А?знаете ли вы, что есть метод расчета клиренса креатинина, который не требует вообще ничего. Просто креатинин один раз померить — и в компьютере элементарно быстро посчитать. Но этого никто не делает. Кто об этом знает? М.П. Савенков: Еще вопрос к залу. А пробу Реберга делаете? Тоже не делаете? П.А. Воробьев: Врачи уже на меня накидывались по пробе Реберга: больные, мол, банки бьют. В общем, плохие люди. Так что пробу Реберга теперь никто не делает. Но хотя бы посчитать. В среднем в мире выявляется ХПН при уровне остаточной функции почек 35%, а у нас — 10%, когда уже хоронить надо. М.П. Савенков: Нефропротективный эффект — да, но я хотел вас вернуть к эре появления ингибиторов АПФ вообще. Жестким условием при применении ингибиторов, в том числе этих препаратов, был контроль азотемии в течение месяца, потому что мы создаем условия для почечной недостаточности, уменьшая кровообращение. Значит, это, с одной стороны, нефропротекция, а, с другой, когда мы применили этот класс препаратов, мы почти у всех видим повышение креатинина при назначении больших доз. Нужно ли смотреть за этими делами в плане подбора дозы и контроля? Потому что чрезмерная доза — это точно обкрадывание почек. П.А. Воробьев: Про чрезмерную дозу уже сказали. На счет обкрадывания почек, боюсь, что это миф. Нефропротекция — это не креатинин, а скорость развития почечной недостаточности. Это совсем разные вещи. Ничего страшного в росте креатинина нет. Я напомню, что «диализный» больной стоит 2 миллиона в год. В Москве покрытие диализа составляет примерно 50%, а по России — 10% и меньше. Шансов попасть на диализ очень мало, так что крайне важно применение нефропротективных препаратов. М.П. Савенков: Очень частая ситуация — человек принимает ингибиторы АПФ и переносит ОРЗ. И начинается дилемма, появившийся кашель, который держится до 2—3?месяцев, — что это? То ли это «хвост» самого препарата, то ли это осложнение, присоединившееся на фоне приема ингибиторов АПФ. Мне кажется, что как раз в этой ситуации правильно перевести на препарат телмисартан. В.И. Подзолков: Осенью ко мне на прием пришел человек, который наблюдается в одном неплохом медицинском учреждении и лечится эналаприлом и полгода кашляет. На вопрос, сообщал ли он о своем надсадном кашле своему лечащему врачу, он сказал, что говорил. На это врач сказала ему, что нужно увеличить дозу вдвое, потому что нет адекватной реакции снижения АД. М.П. Савенков: Выбор препарата для лечения артериальной гипертонии — достаточно многогранная проблема. Поэтому я представляю Вам следующего докладчика. Борщевская М.В., к.м.н., доцент «Выбор препарата при лечении артериальной гипертонии» Стратегия современной медицины имеет 3 парадигмы: популяционная стратегия, прививание здорового образа жизни; стратегия профилактики высокого риска; и вторичная профилактика, при наличии какой-либо клиники для предупреждения прогрессирования заболеваний. Чем выше АД, тем выше риск. При выборе лекарственного средства необходимо защитить человека на протяжении всех суток. Особенно важны утренние часы, когда идет переключение с парасимпатики на симпатическую нервную систему. Здесь случается основная масса сердечных катастроф, поэтому препараты выбора должны быть долгоиграющие. Современные классы антигипертензивной терапии при эффективно работающей дозе позволяют очень хорошо снижать сердечно-сосудистые риски. Но даже если мы не всегда достигаем целевых уровней АД, назначая терапию, мы приводим к значительному улучшению у наших пациентов. Снижение АД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению риска инсульта на 15%, а ишемической болезни сердца — на 6%. Даже для больных с ОКС было показано, что снижение как диастолического, так и систолического давления приводит к возрастанию риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности, ишемических инсультов. Особенно это важно для пожилых пациентов, у которых есть изменения сосудистой стенки в сонных, коронарных, почечных артериях. Микроальбуминурия — мощный фактор риска, который является признаком повреждения почечного клубочка и системного сосудистого поражения. Риск внезапной смерти при этом увеличивается в 6—7 раз. Выбор препарата должен учитывать кардиоренальный континуум. Даже если мы имеем нормальное АД, при наличии факторов риска, мы добьемся профилактики, регресса и замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации позволяют ограничить терапию здоровым образом жизни только для людей с повышенным АД. Если при нормальном давлении появляется хотя бы один фактор риска, они должны получать лекарственную терапию. Существует 5 групп препаратов, которые применяют в лечении гипертонии. Самым часто назначаемым ингибитором АПФ в странах Западной Европы и США является рамиприл. Количество исследований по нему так же велико, как и по эналаприлу. В исследованиях у пациентов с инфарктом миокарда при ИБС и у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями после реваскуляризационных мероприятий, с верифицированным атеросклерозом, влияние на микроальбуминурию, сахарный диабет, нефропатию, на сосудистую стенку сонной артерии этот препарат показал себя достаточно эффективным. Был доказан антиатерогенный эффект и улучшение прогноза ИБС, что было включено в европейские Рекомендации еще в 2007 г. по артериальной гипертонии, в лечении стабильной стенокардии. В плацебо-контролируемом исследовании HOPE с рамиприлом вошли более 9 тысяч пациентов в возрасте старше 55 лет с верифицированным атеросклерозом без артериальной гипертонии. Был оценен долгосрочный эффект рамиприла в дозе 2,5—10 мг в дополнение к стандартной терапии у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка. Добавление ингибитора АПФ к базисной терапии привело к снижению сердечно-сосудистой смертности и инфаркта миокарда независимо от уровня снижения АД. Препарат контролировал нормальный уровень давления без появления гипотензивных реакций. Аналогичные данные были получены по развитию инсультов. Развитие положительных эффектов было связано не с гипотензивным, а с дополнительными органо- и вазопротекторными свойствами рамиприла. Рамиприл значительно — на 34% — снижал риски развития сахарного диабета по сравнению с контрольной группой. Исследование SECURE под контролем УЗИ проводилось в рамках HOPE с целью определения степени прогрессирования атеросклероза. Оказалось, что даже небольшая доза рамиприла, 2,5 мг в день, приводила к уменьшению толщины интим-медии. При этом статистически значимого снижения давления не было, вне зависимости от дозы. Результаты исследования HOPE объясняются вазопротекторными антиатерогенными свойствами. Препарат является пролонгированным, его действие длится 24 часа. В зависимости от индивидуальных особенностей пациента бывает лучше разделить дозу на 2 приема, утром и вечером, чтобы обеспечить более плавное достижение целевых цифр АД в течение всех суток. Отечественное исследование Харизма, по оценке эффективности, переносимости и влияния хартила на качество жизни у пациентов с мягкой и умеренной гипотонией, показало, что в дозе 5—10 мг данный препарат достаточно хорошо снижает как систолическое, так и диастолическое давление. Через 6 месяцев, на фоне приема препарата, у пациентов почти полностью прошла нормализация эндотелийзависимой вазодилатации артерий, сравнимая с такими же показателями у контрольной группы здоровых пациентов. Хартил обладает дозозависимым влиянием на систолическое и диастолическое АД. Присоединение традиционного «помощника», гидрохлортиазида, приводило к дополнительному снижению АД. Переносилась комбинация, получившая название «Хартил-Д» достаточно хорошо. Имеются дозировки 2,5 и 12,5 мг, гидрохлортиазида, 5 и 25. В большинстве случаев у пациентов с атеросклерозом и перенесенным инфарктом миокарда или со стенокардией приходится назначать бета-блокаторы. Сегодня я хочу представить вам старый препарат в новой форме. Метопролола тартрат CDR, таблетки с контролируемым высвобождением появились в 2009 г. Смысл формы медленного высвобождения препарата заключается в том, что на бета-рецептор воздействует сама молекула метопролола, а не ее соль. Препарат быстро появился в соглашении экспертов по бета-блокаторам и руководствах по артериальной гипертонии. При проведении исследования по эквивалентности метопролола сукцината и метопролола тартрата CDR оказалось, что они практически полностью идентичны. Сравнение эгилока ретард и метопролола тартрата CDR с наиболее часто используемым бета-блокатором, бисопрололом, оказалось, что эгилок ретард обеспечивает в конце суток практически 2/3 терапевтической концентрации препарата в крови, в то время как бисопролол имеет 1/4 терапевтической концентрации. Причем терапевтически значимой концентрация остается практически до середины следующих суток, что особенно важно для пациентов, имеющих повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф преимущественно в утренние часы. Исследования показали, что риск внезапной аритмической смерти у пациентов, принимавших метопролола тартрат в новой форме, снизился в 7 раз. Эгилок ретард является липофильным, достаточно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. По структуре препарат представляет собой матрицу, в которую встроены ядра, содержащие сферы с метопрололом. Когда начинается набухание оболочки препарата, происходит медленное высвобождение сфер с метопрололом. Они диффундируют в слизистую и попадают в кровь, чем и обеспечиваются длительные эффекты. Более 14 тысяч пациентов участвовали во множестве исследований с метопрололом тартратом CDR. Общая летальность снижалась на 36%. У пациентов с выраженным поражением коронарных артерий смертность снижалась на 29%. При сердечной недостаточности снижались риск смерти и необходимость трансплантации у больных с сердечной недостаточностью на 3—4%, чего не было показано при применении бисопролола. У пациентов с бронхообструкцией, курильщиков только при применении эгилок ретарда было показано снижение летальности на 56%. В России много метеочувствительных людей. При перепадах атмосферного давления, влажности, холоде базисная терапия зачастую оказывается недостаточной. Развиваются спастические реакции, и даже ингибиторы АПФ и сартаны не всегда могут обеспечить адекватный вазодилатирующий эффект. Здесь помогают блокаторы кальциевых каналов. Нифедипин 2-го поколения, с улучшенным способом высвобождения, работает почти 24 часа на субтерапевтических дозах, не вызывая выраженных гипотензивных реакций, но позволяющих поддерживать хорошую вазодилатацию. Это кордафлекс РД. М.П. Савенков: Препараты все известные, но представлены инновационные способы их введения. Прозвучал интересный вопрос от доктора: «Как вы относитесь к органопротективной дозе?» Я как клиницист могу сказать, что препарат должен даваться в минимальной эффективной дозе. П.А. Воробьев: У фирмы Эгис, судя по всему, есть хороший «пунктик» по поводу высвобождения. Я хорошо знаком с сорбифером дурулес. Там та же тема, высвобождение препарата в течение длительного времени. М.П.: Нельзя бесконтрольно убирать механизм адаптации ЧСС. Как только вы блокируете ЧСС, адаптация идет через сосудистый тонус. Это ангиоспастические реакции. Комбинация эгилока с кордафлексом, когда вы подбираете эту терапию, где остается половина дозы, фантастична по своей эффективности. У нас сейчас на рынке дикое количество дженериков. Поэтому очень важно знать, по какой технологии сделан препарат. GMP — качественное производство. Они давно на рынке и цена их ниже. К сожалению, на территории России их производства нет. По всем остальным критериям, конечно, препараты интересные. Спасибо.